发布日期：2024-12-20 03:39 点击次数：132
转自：药明康德
维基·W·琼斯（Vicki W. Jones）是又名多发性骨髓瘤（MM）患者，通过执续握住地禁受各式疗养，她已经带癌糊口了出奇20年。自最近一次复发以来，琼斯一直在使用一种名为talquetamab的双特异性抗体疗法，这款疗法咫尺在她身上成果追究，况兼她还很红运地莫得出现任何反作用。
早在2019年时，琼斯就温和到了这款尚处于早期树立阶段的新式免疫疗法。在2023年8月好意思国FDA加快批准了该疗法后，琼斯险些是最早从这款疗法中获益的一批患者之一。那么，talquetamab到底有何特有之处呢？在今天的著作中，咱们将通过琼斯的故事为全球先容这款特意针对复发/难治性MM（RRMM）的转换疗法——talquetamab。
一种无法调整的血液癌症
2004年，51岁的琼斯在依期体检中被查出血液谈论有颠倒。在血液科进行屡次复查后，医师确诊琼斯患上了一种名为多发性骨髓瘤的血液癌症。尽管医师告诉琼斯，数据暴露，大要有51%的患者粗糙活过5年，但”癌症“这个字眼依旧令琼斯惊悸不已。在她的思象中，得了这样严重的病，即使幸运活过了5年，她的生活细目也会变得毫无质料可言。
伸开剩余90%尽管脸色悔恨到了极点，琼斯照旧禁受了疗养，先是化疗，接着是干细胞移植。化疗的反作用令琼斯苦不成言，好在几个月后，病情的缓解加上家东说念主刚毅的赈济令琼斯从头燃起了求生的斗志，她思要直面这个高大的“敌手”。从那时起，琼斯初始崇拜了解和学习对于多发性骨髓瘤的各式贵府，向医师沟通每一个能思到的问题，并积极参加各式线上和线下的研讨会。对这种疾病的了解每多一分，琼斯心里的畏怯就会减少一分。
贵府暴露，多发性骨髓瘤是一种发源于骨髓的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓内的浆细胞发生癌变后赶紧扩散，并以癌细胞取代骨髓中的平时细胞。这种疾病可能会影响患者的多个器官或系统，导致患者出现疲钝、难受、呼吸贫瘠、活动未便、肾功能毁伤、骨病、血液疾病和时常的感染。这不仅影响了患者的生理健康，还将极地面改造他们的精神健康和社会生活景象。在多发性骨髓瘤的疗养经过中，其临床病程有一个特色等于它会跟着时辰的推移而复发，患者保执无发挥的时辰周期也会跟着每次复发而缩小。
琼斯的病程亦然如斯，在初度疗养得到了部分缓解后，她的癌症毫无悬念地复发了。但红运的是，琼斯确诊时已处于一个癌症有计划发挥日眉月异的期间，针对RRMM的疗养也得到了许多冲突，包括1990年代出现的免疫退换剂（IMiD）、2000年代出现的卵白酶体扼制剂以及2010年代出现的单克隆抗体疗法。琼斯每一次复发时，恰恰皆有新的MM疗法获批上市，而她每次皆能格外红运地从这些新药中获益，执续缓解的时辰长达1-4年不等。
对于我方能如斯永恒地带癌糊口，琼斯暗示：“我很红运，癌症有计划的发挥老是比我的疾病发展得更快。对此，我格外感恩。”
像琼斯一样从这些新疗法中获益的患者还有好多。笔据好意思国国度癌症有计划所的数据，自1992年起，三十多年来骨髓瘤患者的弃世率呈逐年稳步下落的趋势，该病患者最新的5年糊口率已训诫至61.1%。
▲1992年至2022年好意思国骨髓瘤的新增病例率和弃世率（图片起首：参考贵府[7]）
不外，为止咫尺，仍然莫得一种疗法粗糙绝对调整MM。是以一直以来，琼斯皆把其疗养方向放在尽可能与癌症更好地共存上，她技能温和着MM疗养边界的新动向，以便为我方下一次复发时的用药选拔早作念筹谋。2019年，在一次科学会议上，一款名为talquetamab的双特异性抗体引起了琼斯的防备。
一款靶向转换多发性骨髓瘤靶点的双特异性抗体
Talquetamab是一款靶向T细胞名义抒发的CD3受体和G卵白偶联受体家眷C组5成员D（GPRC5D）的双特异性抗体，由强生（Johnson & Johnson）旗下杨森（现名为强生转换制药）公司树立，用于疗养MM。该抗体靶向的GPRC5D是一种在MM细胞名义多数存在，但在其它免疫细胞（如平时B细胞、T细胞、当然杀伤细胞等）和外周血中其他类型的细胞上险些不出现的受体，这使得GPRC5D具有成为MM疗养靶点的后劲。
从机制上来说，比较于单特异性抗体，talquetamab粗糙把MM细胞和免疫系统中的T细胞拉到一齐，匡助T细胞更容易找到并破坏癌细胞。在临床前实验中，talquetamab竟然只针对抒发GPRC5D的MM细胞进行挫折。而在移植了东说念主类MM细胞的小鼠体内，talquetamab也暴露出高大的抗肿瘤活性。它不错封锁肿瘤助长，致使使已经造成的肿瘤削弱或隐没。基于这些积极收尾，杨森公司于2018年将talquetamab推入了临床历练阶段，启动了首个1/2期临床历练，迪士尼彩乐园邀请码852852针对RRMM。
▲Talquetamab的作用机制（图片起首：参考贵府[4]）
2020年12月，杨森公司首次公布了talquetamab的临床历练收尾，该疗法暴露出了可喜的临床活性。在禁受2期临床历练保举剂量talquetamab皮下打针疗养的MM患者中，有69%得到了缓解，其中包括39%得到了格外好的部分缓解的患者。在9名对3种不同前期疗法产生耐药的患者中，6名患者得到了缓解，还有2名对5种不同前期疗法产生耐药的患者也全部得到了缓解。
在首次公布临床历练收尾后，杨森公司每半年便会公布一次更新的随访收尾，收尾持久保执积极。而在2022年年底的好意思国血液学会（ASH）年会上，talquetamab的新数据更是令一众与会者惊叹不已。
展现更多疗养后劲
在这项有计划中，有计划东说念主员招募了288名此前已经禁受过至少4线疗养的RRMM患者，其中有出奇70%的患者在禁受talquetamab的疗养后得到了缓解，近40%的患者致使已毕了统统缓解。这个数字与那时其它已获批的用于疗养RRMM的双特异性抗体疗法不相转折，如实给好多与会者留住了较为久了的印象。可是，令talquetamab在迢遥疗法中脱颖而出的原因并不仅限于此。
▲禁受每周一次0.4 mg/kg talquetamab得到缓解的RRMM患者保执执久缓解，且随时辰的推移而加深（图片起首：参考贵府[9]）
自2020年以来，靶向B细胞熟识抗原（BCMA）的抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在RRMM疗养边界取得了快速发挥，多款疗法得到了好意思国FDA的批准，并成为了此类患者的紧要后线疗养选拔。可惜的是，它们仍未粗糙已毕MM的统统率愈。对于RRMM患者而言，依旧紧要需要具有不同作用机制的新疗法，以再次拓宽后来线疗养选拔。
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基础有计划标明，尽管GPRC5D和BCMA在MM细胞上的抒发情况相似，但GPRC5D的抒发并不依赖于BCMA。令东说念主感到开心的是，有计划东说念主员发咫尺经过BCMA靶向疗养后复发的患者（其肿瘤细胞上的BCMA可能已丢失，从而导致患者对BCMA靶向疗法耐药）中，GPRC5D在浆细胞上的抒发仍然保执踏实。也等于说，对那些已对BCMA靶向疗养不再有草率的患者来说，GPRC5D靶向疗法很可能成为一种新的、有用的疗养选拔。这亦然琼斯从talquetamab刚插足临床历练成初始执续温和这款疗法的原因。
在这项临床历练中，一部分受试者是对BCMA靶向疗养（CAR-T疗法和/或双特异性抗体疗养）莫得草率或禁受疗养后复发的MM患者，talquetamab在这类患者中的总缓解率雷同很高，达到了64.7%，有35.3%的患者已毕了统统缓解。这令好多临床医师兴盛不已，若是talquetamab上市，将有契机为好多处于终末一线疗养的患者加多再次得到缓解的可能性。
基于这项有计划的积极收尾，杨森公司于2022年12月向好意思国FDA递交了talquetamab用于疗养RRMM的生物成品许可恳求（BLA）。在此之前，talquetamab已得到了多家监管机构的履历认定，包括欧洲药品处理局（EMA）授予的PRIME履历，以及好意思国FDA授予的孤儿药履历和冲突性疗法认定（BTD）。2023年8月，talquetamab先后在好意思国和欧盟得到了加快批准和有条目上市许可，用于疗养RRMM成东说念主患者。在中国，talquetamab也被中国国度药监局药品审评中心（CDE）纳入了冲突性疗养品种，并得到了优先审评。
最终梦思——达到“调整”的此岸
琼斯不错说是在talquetamab上市后最早从这种疗法中获益的患者之一了。在对一款BCMA靶向ADC疗养耐药复发后，她再一次红运地比及了talquetamab的上市。因其多年以来对这款疗法的执续温和，talquetamab也曾批准，她就第一时辰向我方的肿瘤医师保举了这款新疗法，医师也格外赈济她的选拔。
2023年10月，琼斯凯旋初始了新的疗养旅程。由于GPRC5D也存在于皮肤和指甲等角化组织上，talquetamab有可能会导致免疫系统挫折这些部位，进而激发指甲和皮肤颠倒的反作用。因此，医师要求她在病院禁受为期10天的密切监测。红运的是，琼斯在通盘经过中莫得出现任何严重的反作用。
如今，琼斯已经71岁了，每次照镜子时，她皆会惊叹于我方果然已经与这种无法调整的癌症共存了出奇20年。为了将我方多年的疗养警告和但愿传递给更多的MM患者，琼斯咫尺还在一家非牟利性的血液癌症基金会担任骨髓瘤健康提示师。
四肢多发性骨髓瘤疗养边界发展的见证者和亲历者，琼斯深深感恩系数投身于该边界的使命者们，恰是他们的不懈费力，才让她和其他患者看到了更多的但愿。当被问及还有什么愿望时，琼斯刚毅地暗示：“我但愿有一天这种顽疾粗糙被绝对调整。”跟着医学的握住跨越，咱们多情理敬佩，这一天一定会到来。
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[8] ‘We’ve got a new target’: Bispecific antibody for multiple myeloma succeeds in mid-stage trial. Retrieved December 19, 2024, from https://www.statnews.com/2022/12/10/bispecific-antibody-multiple-myeloma-talquetamab-mid-stage-trial/
[9] Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Phase 1/2 Results from MonumenTAL-1. Retrieved December 19, 2024, from https://ashpublications.org/blood/article/140/Supplement 1/384/491033/Talquetamab-a-G-Protein-Coupled-Receptor-Family-C
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发布于：北京市
